【趣味化学】疫苗疗法的诞生-卿卿老师的化学翻转课堂

疫苗史，图中左侧男子为开启了免疫治疗研究的先河的英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）

左：2004年据相关描述绘制的罗伯特·胡克（Robert Hooke）形象；
中：胡克用的显微镜；
右：胡克画的细胞结构图。

列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek）和他的显微镜（右上）；右下为其绘制的血红细胞图。



左：森梅尔外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss）；


法国微生物学家和化学家巴斯德（Louis Pasteur）


正在做实验的巴斯德

实验表明：
1、空气中的尘埃携带着各种各样的微生物；
2、既然微生物参与了发酵的整个过程，那么要改善发酵的结果，解决酒液变酸问题就不能不考察各种微生物在发酵过程中所起的作用。
经过深入研究后，巴斯德发现五谷杂粮加盟，在未变质的酒液中，通常只能观察到圆球状的酵母菌，但在变酸后的酒液中，除酵母菌外，还能观察到很多杆状乳酸菌。进一步研究表明，正是乳酸杆菌在酒液里大量繁殖露露重生记，才使酒液变酸的[6]。
这就证明了所谓“自然发生说”是错误的，生物只能来源于生物，非生命物质绝不可能随时自发地产生新生命。[7]这意味着，只要把密封包装的酒液中的乳酸杆菌全部杀死，就可以有效防止葡萄酒和啤酒变酸。著名的“巴氏灭菌法”就是基于上述研究于1862年至1865年间开发成功的。

巴斯德用鹅颈瓶实验证明是空气中的某种物质而不是空气本身使液体腐坏变质，是细菌致病学说的有力证据。
1865年，因蚕微粒子病迅速蔓延，致使法国南部的蚕丝业陷入困境。在过去的老师、法国南部加尔省阿莱斯市出身的高官安德烈·杜马（Jean Baptiste Andre Dumas,1800-1884）的请求下，对蚕一无所知的巴斯德最终决定亲赴蚕病重灾区阿莱斯开展蚕病的防治研究。
巴斯德很快就证实，当地的蚕病是由一种在显微镜下才能看得见的椭圆形棕色微粒子虫感染了桑叶和家蚕引起的。为了确证这种微粒子虫的传染性，巴斯德把桑叶涂上这种微粒，给健康的蚕吃下去之后，蚕很快就染病死去。而且，他还发现，放在蚕架上面格子里的蚕，可通过落下的蚕粪将这种病传染给下面格子里的蚕。因此，巴斯德建议彻底消灭已受感染的家蚕和桑叶，以阻止蚕微粒子病的蔓延[7]。此项建议使法国的蚕丝业得以起死回生。巴斯德的上述发现使人们意识到，疾病确实是可以通过寄生的微生物进行传播的。
受巴斯德上述研究的启发，英国的外科医师约瑟夫·李斯特（Joseph Lister, 1827-1912）认为，伤口化脓、术后感染很可能是由微生物从外界侵入引起的。因此，他除坚持洗手和清洗白大褂外，还从1867年开始使用一种叫做石炭酸的防腐剂清洗手术器具，并往手术室的空气中和墙壁上喷洒这种防腐剂消毒。此外，李斯特还使用外层夹有胶布，并消过毒的纱布给创口进行包扎，以隔绝创口与空气中的微生物之间的联系。结果，李斯特所在的医院手术死亡率迅速从45%下降到15%。

约瑟夫·李斯特（Joseph Lister）

李斯特在手术中给患者喷洒石炭酸
1874年2月，李斯特在写给巴斯德的信中说道:“请允许我乘此机会向您表示衷心的谢意，感谢您以出色的研究向我证明了微生物和发酵理论的真实性，并给了我使灭菌法取得成功的唯一原理。”[8]面对李斯特的热情赞颂，力学哥巴斯德显得相当冷静，他认为李斯特的方法还有进一步改进的必要。不久后，他向医院提出了蒸煮器具和给绷带消毒等多项建议，从而使李斯特外科消毒法朝着现代外科消毒法迈进了一大步。
二
虽然至19世纪晚期，细菌致病学说已获得了很多证据支撑，而且人们还从不同的发酵由不同的微生物引起进一步类推，推测不同的疾病由不同的微生物引起，但是谁也没有完全证实这一推论。乡村医生出生的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch,1843-1910）用事实给出的回答是，某些特定的传染性疾病确实是由某种特定的细菌引发的。[9]

罗伯特·科赫（Robert Koch）
19世纪七十年代，炭疽热在欧洲开始流行，导致牛、羊等家畜的死亡率急速攀升。科赫和巴斯德几乎同时启动了炭疽热研究。当时，科赫正在波森的沃尔夫施泰因（今波兰境内）担任乡村医生雪球兽，因此他非常关心这种有可能传染给人的恶性疾病的防治，并对探明这种恶性疾病的成因抱有浓厚兴趣。他的妻子曾送给他一份生日礼物：哈内显微镜，希望能给远离大都会的科赫带来一些乐趣。科赫使用这个在当时已算相当先进的显微镜对患炭疽热致死的家畜血样进行了观察，并从这些患病家畜的血样中发现了一种非常特别的棒状体，但从健康的家畜血样中却找不到这种棒状体。科赫猜测这种棒状体就是炭疽热的病原菌。
作为一名乡村医生，科赫当时既没有实验室，也没有饲养可供实验用的牛羊，因此只能买来一些小鼠做实验。科赫用注射器从患炭疽热死亡的家畜脾脏中抽血注射到健康的小鼠身上后发现，小鼠很快就出现患炭疽热症状，于是他抽出患病小鼠的血液，用显微镜观察后确认，小鼠血液中也出现了棒状体。但是，科赫并没有就此得出该棒状体就是炭疽热的病原菌的结论，因为它有可能不是引发炭疽热的原因，而是炭疽热导致血液破坏的结果。[10]

科赫的小鼠实验
科赫认为，要确认该棒状体就是炭疽热的病原菌，首先必须确认从患炭疽热的家畜血样中观察到的棒状体是能够生长繁殖的杆菌，而不是血液破坏的产物；其次要将这种杆菌分离到动物体外进行培养，获得纯系菌株后再注射到健康动物体内，如果健康动物出现了患炭疽热症状，才可以确认该杆菌乃炭疽热的病原菌。
科赫在将患病小鼠血液中的棒状体分离到小鼠体外做繁殖实验时，采取了很多措施都没有成功，后来采用将牛眼球中的房水与实验小鼠的血液混在一起的方法，才使患病小鼠血液中的棒状体在小鼠体外繁殖获得成功。在做棒状体的繁殖实验过程中，科赫还对棒状体的活动情况进行了显微摄影。
分析这些摄影照片时，科赫发现，这些棒状体在周围环境恶化时会变成可以抵抗恶劣环境的芽孢；周围环境变好后矮人村，芽孢又会转化为棒状体。这些事实表明，患炭疽热的动物血液中的棒状体确实是杆菌，而且这些杆菌会变成处于休眠状态的芽孢以增强对环境的适应性。之后，科赫将在动物体外培养出来的已繁衍多代的杆菌注射到健康的动物体内后发现，这些动物又出现了炭疽热症状。
1876年，经过著名生物学家、德国细菌学的奠基人费迪南德·科恩（Ferdinand Julius Cohn,1828-1898）等人的严格审查，名不经传的乡村医生科赫得以在科恩主编的《植物生物学文稿》公开发表了这项研究成果。至此，某种特定的疾病是由某种特定的细菌引发的推论得到了一次严格的实证。[11]
巴斯德用显微镜进行观察后肯定了科赫的上述发现，同时他还指出，炭疽菌的芽孢有很强的耐热性，可以在地面上存活很长时间。动物吃了带有这种芽孢的草，芽孢就会在动物体内发芽，并渗入血液大量繁殖，最终使动物患炭疽热而死。死去的动物又将炭疽杆菌带到大地。失去营养后，炭疽杆菌又会变成芽孢。这样周而复始，使炭疽热不断地传染下去。因此，为隔断炭疽热的传播途径，必须杀死已感染的动物，并进行焚烧或深埋处理。
因发现炭疽菌获得广泛认同，1880年，科赫应邀赴柏林的帝国卫生署任职。在这里他不仅拥有了设备先进的实验室，而且还拥有了两名能干的研究助手。当时尔玛依娜，细菌研究热潮正在世界各地兴起，但由于有效培养纯种细菌的方法尚未确立，故很多有意义的研究根本就无法付诸实施。因此，“怎样才能把一个一个菌种从杂菌中分离出来? ”几乎成了科赫每天都在思考的问题。
一天早上，科赫注意到实验室台子上有一块煮熟的马铃薯, 其切口表面长满了五颜六色的霉斑。他将霉斑逐一挑出来，用纯水制成观察试样，然后用显微镜逐个检视，发现每一霉斑所含的都是同类细菌。这意味着马铃薯上的这些颜色不同的霉斑乃空气中的细菌掉下后长成的一个个纯种菌落！他马上意识到，分离纯种细菌，应该用固体培养基。经过不断试验，科赫和助手一起，终于在1881年找到了一种比煮熟的马铃薯更为理想的琼脂肉汤平板培养基束星北，那是把从海藻中提取的琼脂和肉汤一起煮匀，再浇铸冷却后制成的。这种培养基的发明，被认为是细菌研究方法上的一次重大突破。[12]

体现微生物四种不同代谢形式的琼脂培养基
有了高效分离培养纯种细菌的独门绝技，科赫于1881年开始向当时危害人类健康的头号杀手肺结核发起了冲击。但是，无论科赫如何努力，他都无法从结核患者的病变肺或肝组织中找到任何特殊的细菌。
科赫后来意识到引起结核的细菌有可能是无色的，即便使用放大倍率更高的显微镜也看不见。于是，他开始尝试着给结核组织染色。费尽周折，解决生物组织染色难题之后，他又遇到了疑似结核杆菌在肉汤培养基中不肯生长的难题，最后使用与动物体内成分极其接近的血清制作固体培养基才培养出了纯种疑似结核杆菌。科赫按照自己确立的最为严格的程序做完全部实验之后确认，它就是引起结核病的结核杆菌。[13]

科赫绘制的结核杆菌
1883年，印度和埃及等地先后爆发霍乱，欧洲也面临着巨大的威胁。应埃及政府的请求，科赫亲自率队赴亚历山大港施救。尽管埃及的霍乱很快就自动平息了，但是经验丰富的科赫还是从霍乱病人身上找到了一种比结核杆菌更小、弯曲得像新月一样的弧状细菌。由于不能确定这种弧菌就是霍乱的病原体，所以科赫又冒着危险前往霍乱长年肆虐的印度，并用肉汤培养基培养出了纯种疑似霍乱弧菌。进一步的研究表明，这种弧菌就是引起霍乱的病原菌车易购。它虽然可以借助饮用水和病人衣物进行传播，但在干燥条件下极易死亡，而且用普通的消毒剂都可以杀死它们王俊逸。

1884年，科赫（右三）和同伴在埃及救治霍乱
科赫基于多年的研究实践，于1884年总结出了确认某种特定细菌为某种特定疾病的病原菌的四条原则：
1、在所有病例的发病部位都能发现这种细菌；
2、这种细菌可从病体中分离出来, 并能在体外培养成纯菌种；
3、将这种纯菌种接种给健康动物后，能引起相同的疾病；
4、在接种纯菌种而致病的动物身上, 仍能分离、纯培养出同种细菌。
在科赫的实践与理论的引领下，19世纪八、九十年代成了科学家发现病原菌的黄金时代。例如，1883年德国的克莱布斯（Theodor Albrecht Edwin Klebs,1834-1912）和莱夫勒（Friedrich L?ffler,1852-1915）独立发现了白喉杆菌，1884年德国的加夫基（Georg Theodor August Gaffky,1850-1918）分离出了伤寒杆菌，1885年德国的埃希（Theodor Escherich，1857-1911）发现了大肠杆菌，1887年奥地利的魏克塞尔鲍姆（Anton Weichselbaum,1845-1920）分离出了脑膜炎球菌，1889年日本的北里柴三郎（1852-1931）分离出了破伤风杆菌，1894年法国的耶尔森（Alexandre Yersin，1863-1943）发现了鼠疫杆菌，1897年日本的志贺洁（1871-1957）发现了痢疾杆菌等。1905年，科赫因发现结核杆菌并证明了其病原性而被授予诺贝尔生理学或医学奖陈瑀希。[14]

诺贝尔奖官网截图
三
微生物学的快速发展为细菌致病学说提供了越来越多的佐证。既然某种特定的疾病是由某种特定的细菌引发的，那么我们不仅要设法控制病原菌的传播渠道，而且还要设法增强人体战胜细菌入侵的免疫力，再就是设法找到既能杀灭这些侵入体内的病原菌，又不会对人体造成伤害的办法。研制疫苗、化学药物和抗生素等诉求就是在这样的背景下提出来的狂野生死恋。
谈到免疫，不能不提及英国医生爱德华·詹纳 （Edward Jenner,1749-1823），因为是他开启了免疫治疗研究的先河。

爱德华·詹纳 （Edward Jenner）
詹纳曾听他所在地区的奶场女工和农民说过：人传染上牛痘后，就再也不会得天花病，因此意识到如果这种说法正确张正男，就可以通过给人接种牛痘来增强人对天花的免疫力。经过一番调查研究之后，詹纳认为奶厂女工和农民的说法值得信赖，于是他决定直接对其加以检验。1796年，詹纳把正在出牛痘的女工皮肤上的水泡中的液体，接种到一名健康儿童的身上。如事先所料，这名儿童患了牛痘，但很快就得以恢复。詹纳又给他接种了天花痘，果不出所料，这名儿童没有出现天花病症。詹纳的实验成功了。这导致一种预防疾病的方法——接种疫苗法得以诞生周万幸。[15]


爱德华·詹纳 （Edward Jenner）的研究过程及其关于世界上第一种疫苗的手稿
受詹纳的启发，巴斯德在研究炭疽热的防治方法时，曾试过接种疫苗法。为降低炭疽热细菌的毒性，巴斯德对其进行了加热处理，然后将其接种到一群羊的身上，同时让另一群羊保持原状。结果，没有接种的羊群全都患炭疽热死去，而事先接种过少量低毒炭疽热细菌的羊却没有死。此后，巴斯德又对炭疽热疫苗进行了改进，并使用类似方法，研制出了可抵御狂犬病和家禽霍乱病的疫苗。但是，在当时使用以毒攻毒的方法治疗恶性传染性危险相当大。
在相当长的一段时间里，没有人能够解释清楚疫苗为何能够有效抵御传染病的侵袭。在探究疫苗的作用机理方面，科赫的两名研究助手德国的埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring,1854-1917 ）和日本的北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo，1853-1931）做出了先驱性的贡献。1890年，贝林和北里一起发文宣布了一项重要发现：他们不断给动物注射不至于致病的少量破伤风杆菌，这时，在动物的血液中会产生一种抗毒素，以中和注入体内的破伤风杆菌毒性。他们还指出，可以用这个办法从已经获得破伤风免疫力的动物身上提取含有抗毒素的血清，注射给其他动物以增强其对破伤风的免疫力。[16]

左：埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring ）；右：北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）
与此同时，贝林、北里还在努力寻求治疗白喉的方法。白喉是一种急性呼吸道传染病，儿童染上此病后很容易死亡。贝林等人注意到，感染白喉后幸存下来的儿童成年后一般都不会再得这种疾病。这意味着，在与疾病的斗争中，儿童的身体中有可能产生了某种抗体，这种抗体保留在血液中，从而起到保护作用。在德国细菌学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich,1854-1915）的协助下，贝林和北里开始运用血清疗法治疗白喉，并在1892年白喉流行期间，成功地提取出了新的白喉抗毒素。由于在血清疗法研究方面贡献突出，贝林于1901年荣幸地成为首届诺贝尔生理学或医学奖获得者。
化学疗法的基础则是由科赫的另一名助手德国的保罗·埃尔利希奠定的。
埃尔利希18世纪七十年代在莱比锡大学医学院求学期间，就对苯胺等化学染料的作用机理产生了兴趣，因为生物组织用化学染料着色后，在光学显微镜下其微观结构能看得更加清楚。当时，德国的光学工业和染料工业的发展非常迅猛，从而使德国既能制造出技术更为先进的光学显微镜，又能生产出颜色更为丰富的高性能染料席巴·揍敌客。这就为德国学者开展微生物染色研究创造了非常好的条件。在这种情况下，年轻学者对微生物染色研究趋之若鹜很容易理解。埃尔利希最初关心的是如何用不同的染料给不同的细胞或病原体着色，但他在从事细胞或病原体与染料的亲和力研究过程中，不幸染上了轻度肺结核。在埃及休养两年后，埃尔利希于1889年返回德国，和贝林、北里等人一起开始从事白喉抗毒素研究。

保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）
由于白喉抗毒素研究受到了肯定，德国政府于1896年底成立了一个专门研究血清的研究所，并决定由埃尔利希担任所长。当时，埃尔利希迫切希望弄清楚的是，白喉毒素究竟是如何攻击人体的，血清中的抗毒素又是如何抵御毒素使它不致伤害人体细胞的。为了究明毒素与抗毒素之间的化学反应机理，埃尔利希开始把眼光重新投向他早年开展过的化学染料研究。经过一段时期的探索后，他意识到：既然染料可以只附着在特定的病原体上，而不附着在人体细胞上，那么就有可能从现有染料中筛选出一种药物芳贺优里亚 ，它只攻击病原体，而不攻击人体细胞，因此对人体无毒副作用。埃尔利希将这种径直攻击病原体的药物称作为“魔术子弹”。[17]
1899年，埃尔利希被任命为新成立的法兰克福实验治疗研究所所长，于是他开始带领一班人去寻找能够着色并杀死特殊靶标的“魔术子弹”。在寻找“魔术子弹”过程中，埃尔利希和他的助手志贺洁于1904年发现了一种后来被称作为锥虫红的红色染料。它可以用于杀死锥体虫——这是一种单细胞动物，可以引起多种疾病，包括昏睡症。由于用锥虫红临床试验效果不佳，因此埃尔利希又开始寻找新的染料。其间，埃尔利希偶然得知，一种名为 “阿托西耳”（Atoxyl）的染料能够杀死锥体虫治疗昏睡症，但存在严重的副作用。埃尔利希想到：能不能对阿托西耳的分子结构加以修饰，保持其药性却又没有毒性呢？当时权威化学家已测定了阿托西耳的分子式，认为它只有一条含氮的侧链，这意味着它很难被修饰。但是埃尔利希1906年确认这个分子式搞错了，它还有一条不含氮的侧链，因此可以对其进行修饰。于是，助手们合成出了千余种阿托西耳衍生物，并开始逐个做筛选实验。1907年，实验做到了第606号样品，但效果仍然不佳，大家只好把它放到一边，继续做下一个筛选实验。[18]
1908年，传来了一个令人振奋的消息，埃尔利希将和俄国细菌学家梅契尼科夫（IlyaIlich Mechnikov，1845-1916）一起被授予诺贝尔生理学或医学奖，以奖励他们在免疫学方面所作的贡献。然而，埃尔利希此时的化学疗法研究才刚刚步入佳境。
当时，梅毒的病原体——苍白密螺旋体被法国学者发现不久，而且日本细菌学家秦佐八郎（1873-1938）已找到了用这种螺旋体感染兔子的方法。因此，埃尔利希决定设法从合成出的众多化合物中找到一种能够有效破坏梅毒螺旋体的药物。恰巧，埃尔利希过去的同事北里柴三郎的弟子秦佐八郎来实验室找他华晨宇大龄粉。于是，埃尔利希让秦佐八郎留在自己的实验室开展与治疗梅毒有关的实验研究。
1909年6月，秦佐八郎用第606号样品进行实验时发现，尽管该样品对锥体虫没有特别的效果，但它对引起梅毒的螺旋菌却有很强的破坏力。用动物实验进行多次验证之后，埃尔利希又令人做了大量的临床实验。结果表明，606号含砷化合物对治疗梅毒确实有效。于是，埃尔利希为该药申请了专利。1910年，606号药物正式批量生产，取名为“撒尔佛散”（Salvarsan，“拯救”之意）。[19]
撒尔佛散的发现标志着一类药物开始问世，这类药物实际上是一种合成出的抗体，它能够寻找并且攻击侵入体内的微生物，而不伤害患者或宿主。作为第一种抗菌类化学药物的发明者，埃尔利希被公认为化学疗法之父。
1912年，溶解性更好，更易操作，但疗效稍差的治疗梅毒新药“砷凡钠明”（Arsphenamine）开始上市。这是一种编号为914的含砷化合物，埃尔利希称其为新撒尔佛散（Neosalvarsan）。尽管606号和914号化合物有很强的毒副作用，但由于找不到其他更好的办法，所以在青霉素等抗生素类药物问世之前，世界各国，包括中国一直用606和914治疗梅毒这种具有高度破坏力的传染性疾病。
除备注外，本文配图均来自Wikipedia、Wikimedia。
冷知识：“疫苗”三问（1）——疫苗的原理
1796年，爱德华·琴纳用一把柳叶刀在一位八岁小男孩的手臂上划出了几道伤口，并涂抹了牛痘浆，小男孩因此感染了牛痘，并很快痊愈，琴纳并未罢手，再次为小男孩接种了凶险异常的天花。
两百多年过去了，以现代医学眼光审视琴纳，无论是技术层面还是伦理角度，他的行为都是无法接受的。但是，幸运的小男孩并未成为这次鲁莽实验的牺牲品。
相反，他并未感染天花，在那个天花盛行的年代，他是否因祸得福，健康的成长下去就不得而知了。而琴纳，却因此成为了免疫学之父，由此，人类获得了对抗疾病的超级武器——疫苗。
现代医学治下的疫苗，作为一种在全球范围内普遍适用的疾病预防和传染病疫情控制手段，其技术精湛程度和背后的科学理论深度早已突飞猛进，琴纳当年的“彻底让天花在地球上绝迹”梦想，甚至在1980年由世界卫生组织正式宣布达成。

不同类别疫苗的原理
人的免疫力包括两大部分——非特异性免疫和特异性免疫：
非特异性免疫比如皮肤这种直接把一切外来因素挡在外面的“长城”，还有 “非我族类统统吞掉”的吞噬细胞。
特异性免疫比如体液免疫（B细胞+抗体）和细胞免疫（T细胞）。和非特异性免疫不同，特异性免疫是有“记忆”的。
另外，特异性免疫强度可以比非特异性免疫强得多。我觉得大家在考虑人体复杂反应的时候，可以引入经济学的成本概念——生理活动都是需要成本的，养兵不可能无限制的养，怎么办？
就是保留一些常规军队，同时加强情报收集和预警工作，这样，有些无毒的细菌吃下去了，“军队”就不太理睬。真正有威胁的病原体来了，就迅速开动“军工厂”+增兵，然后集合兵力，歼灭敌人。
疫苗就是要训练我们的特异性免疫系统，让它们记得“这个是特别坏的坏人，下次看到要狠狠地打。”如果没有这种训练，有些非常险恶的敌人就会一路攻城略地，等免疫系统反应过来就来不及了。
训练办法不同，就决定了疫苗的种类不同。
把“坏人”整个抓来教学，就是减毒疫苗和灭活疫苗。区别在于一个是“坏人”已经圈养得不能作恶，一个是坏人死透了因此也不能作恶。
把“坏人”的一部分拿来教学（比如切个头什么的），就是“组分疫苗”。这个组分可以是大量培养病原体然后纯化，也可以是用基因工程专门复制出来的蓬溪吧。现在的流感和乙肝疫苗应该就是这种。
把“坏人头部3D打印机”送到人体内，然后打出许多份来进行教学，就是DNA疫苗，这个还在研究阶段，没有上市。
另外，疫苗里还有些“辅助教学”的成分，好像聪明药一样，加了它们，特异性免疫系统的学习效果就提高了，这些成分就是“免疫佐剂”。
为何有些疫苗打好几针？
很多疫苗需要打好几针是为了确保产生足够的免疫效果。
疫苗上市前都需要经历临床实验，实验中就包括测试如何能保证大多数注射者获得免疫，最后采纳的方案，也是经试验得出的最优流程。假如一针就够的话肇庆紫云谷 ，不会硬要你打很多针的。
如果没有打完全部进程，最不好的结果就是——前面打的全白打了，得重头开始打起。
比如一个总共三剂的疫苗，打了两针后，如果错过第三针的时间点不久，则只需要补打还没打的那一针；如果是隔了好几年才想起来还有一针没打，那么医生根据具体情况评估风险后，可能就会建议全部重打。

只要你之前没有因为打疫苗引发强烈过敏反应，你多打疫苗带来的“风险”就非常低，而少打疫苗的后果可能严重得多。有时由于记录遗失，难以确定到底有没有打过某种疫苗，那么宁可多打不要少打。
也有些疫苗有年龄限制，过了一定年龄就不必打了。比如b型流感嗜血杆菌对五岁以下，特别是两岁以下的儿童威胁特别大，因此Hib疫苗对他们非常有必要，已经长大成人的就不必再打。
不过，由于每个人的感染风险都不一样，有时也会建议一些高危人群即使过了年龄也注射疫苗。比如预防宫颈癌的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗一般建议26岁以下的女性和21岁以下的男性打，但CDC建议有同性性行为的男性、免疫系统不佳的人，即使过了26岁，如果之前没打，最好还是要打。
活疫苗安全不？
活苗死苗什么区别？生物老师说中国有些类型的疫苗作用率不高或者病毒没有完全灭活打了反而会感染，这是真的吗？
目前的疫苗分为很多类型，其中，灭活苗是利用被物理或化学方法杀死的病原体来制作的， 比如霍乱疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等。
而所说的减毒疫苗里则含有活的微生物，其中有些减毒苗里用的是通过处理，降低了毒性的微生物，还有些用的是病原体的无毒株或者毒性小的毒株。

总之，减毒苗里含有活的微生物，所以也被称作活疫苗。像病毒类疫苗用减毒苗的更多一些。目前常用的有卡介苗、麻疹疫苗、小儿麻痹糖丸等。
尽管从理论上说，通过检测的合格疫苗是不存在你说的那些问题的，但由于监管的疏漏，从历史上看确实还是出现过一些事故。比如1955年美国某公司生产的脊髓灰质炎病毒疫苗因灭活不彻底，导致4万余儿童受害。
1960年巴西也有18名儿童因接种了灭活不彻底的狂犬病疫苗后，患狂犬病死亡。好在近年来虽然有时会看到某批次疫苗因为不合格被查处，也有报道因疫苗不合格出过个案，但至少没有再出过类似大规模的事故。
至于灭活疫苗和减毒疫苗的副反应的比较，这个问题就比较复杂了，比如都是小儿麻痹疫苗，灭活疫苗的副反应是，少数接种幼儿有红斑，一部分有硬结和触痛，而吃小儿麻痹糖丸的副反应则往往是腹泻和发热，所以这种说法恐怕本身就不太合适。