雷晓晨肠易激综合征发病机制探索：对"功能性"概念的挑战-消化界

雷晓晨
IBS是临床较为常见的功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder，FGID)之一。IBS的最新诊断标准罗马Ⅳ标准将其定义为反复发作的腹痛，症状出现至少6个月，且近3个月平均每周发作至少1次，并满足以下条件中至少2项：①与排便相关；②伴排便频次改变；③伴粪便性状改变。根据患者的主要异常排便习惯，IBS又可被细分为便秘型肠易激综合征(constipation-predominant irritable bowel syndrome，IBS-C)、腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)、混合型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with mixed bowel habits，IBS-M)和未定型肠易激综合征(undefined-irritable bowel syndrome，IBS-U)。
目前认为IBS是一种功能障碍性疾病，无可解释其症状的器质性改变，但随着研究的深入，已发现越来越多的病理改变，因此有学者向这一传统概念提出挑战，具体涉及发病机制如下。
脑-肠互动紊乱
脑-肠互动紊乱是IBS发病的重要机制，包括"脑-肠通路"和"肠-脑通路"，涉及炎症、免疫、菌群、上皮通透性等方面，详见图1。

▲图1IBS发病的脑-肠双向通路
1．脑-肠通路：
流行病学研究发现生活早期负面事件，如创伤、虐待等可增加IBS发病风险(OR＝2.05，95%CI1.21～3.48，P＝0.008)。心理治疗及抗精神类药物治疗可有效改善这些患者的症状。Aizawa等针对不伴焦虑、抑郁的IBS进行威斯康星卡片分类试验，并以事件相关脑功能磁共振成像技术评价其认知功能，发现IBS患者表现为更多的持续性错误和维持完整分类困难，在分类转换的错误反馈时，右侧海马及背外侧前额叶皮质活动减退(P<0.001)，而左侧岛叶皮质活动增强(P<0.001)，表明不伴精神心理障碍的IBS患者同样存在中枢功能的改变，这使他们对应激更敏感。这些证据佐证了"IBS是大脑功能异常引起的肠道疾病"这一概念。
2．肠-脑通路：
近年来的一项前瞻性流行病学研究提供了新的证据，约有半数患者先出现胃肠道症状，后发生精神心理障碍，表明肠道紊乱可能是精神心理障碍的潜在病因。另一项研究报道40%的IBS患者发病后继发心理障碍。IBD患者经抗TNF-α治疗后，脑功能磁共振成像显示内脏敏感性显著改善，且健康信念、自我归因趋于积极态度，这从侧面证实肠道的炎症可改变大脑对信息的处理。此外，肠道炎症和细胞因子以及肠道菌群等的变化均可改变中枢功能，从而参与IBS发病的"肠-脑通路"。
饮食因素
IBS症状常受食物的诱发，既往认为非可溶性纤维素可加重IBS症状，但其具体机制一直未能揭示。近年来随着研究的深入，该领域逐渐成为一个热点。可发酵的寡糖、双糖、单糖及多元醇(fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyols；FODMAP)由于其可发酵性及渗透作用，能够引起或加重IBS症状。一方面，FODMAP经菌群发酵产生大量的气体，引起腹胀、腹痛；另一方面，其在肠腔形成高渗状态导致腹泻。此外，新近研究发现，高FODMAP食物还可作为一种益生元，促进非有益菌的生长，变化了的肠道菌群与FODMAP作用，形成的中间产物可影响肠道干细胞的基因克隆以及子代分化，使肠道内分泌细胞(如酪酪肽、生长抑素细胞)密集度减少，从而导致肠道动力、分泌和敏感性异常，最终形成IBS 。
遗传因素
一些学者发现IBS有家族聚集倾向，并且对IBS双胞胎进行研究发现，同卵双胞胎较异卵双胞胎具有更高的一致性，表明遗传因素参与IBS发病。钠离子通道α亚单位(voltage-gated sodium channel type Ⅴ，SCN5A)基因是在IBS中最早发现的突变位点。一项纳入49例患者的小样本研究显示，伴有中重度腹痛的IBS患者表现为SCN5A的错义突变。
感染
肠道感染也是IBS的诱因之一。动物实验研究发现，化学诱导黏膜炎症的严重程度与内脏高敏感的程度相关；其次心理应激可加重炎症引起的内脏高敏感。在此基础上，Wouters等开展了一项队列研究以揭示感染后肠易激综合征(post-infectious-irritable bowel syndrome，PI-IBS)的危险因素。研究对象为18 620例暴露在污染水源的人群，水源中含有已知肠道病原体如蓝氏贾第鞭毛虫、诺瓦克病毒等，随访1年发现原先存在焦虑的年轻个体发生IBS的风险增加，发病前焦虑积分与分泌IL-2的CD4＋T淋巴细胞比例呈负相关(r＝0.6，P＝0.01，n＝23)；PI-IBS患者Th2比例增加。
Walker等对745名人群进行问卷调查，并行肠道活组织检查，发现17例为结肠螺旋体病，其中有6例(35%)符合罗马Ⅲ标准中的IBS诊断标准，IBS发病风险明显增高(OR＝3.6, 95%CI1.27～10.11)。此外，还发现结肠螺旋体病患者肠道标本嗜酸粒细胞和淋巴滤泡明显增多，这可能与IBS的发病风险增加有关。
菌群失调
IBS被报道存在菌群失调现象。一项病例对照研究纳入14例IBS-C患者和12例匹配的健康对照者，发现IBS-C患者的粪便中产乳酸盐、乳酸盐代谢和耗氢细菌明显减少，体外实验发现IBS患者的肠道菌群能产生更多的硫化物、氢，以及更少的丁酸盐。另一项大样本的研究比较114例IBS患者和33例健康对照者，发现IBS患者结肠pH值显著较健康对照者下降(6.8比7.3，P＝0.042)，表明IBS患者结肠存在大量微生物发酵。
微生物发酵不仅产生H2、CO2等气体，还产生丁酸、丙酸等短链脂肪酸。短链脂肪酸是导致肠道pH值下降的一个重要因素。微生物发酵增加，短链脂肪酸产生也随之增加。既往动物实验研究发现，短链脂肪酸可通过刺激5-羟色胺的肠道释放，启动结肠高振幅收缩，加速肠转运和运动，这也是IBS肠道动力异常的机制之一。
胆汁酸代谢紊乱
胆汁酸由肝脏合成分泌，从十二指肠排入肠道，95%经小肠重吸收入肝，即"肝-肠循环"。胆汁酸不仅在脂类物质的消化吸收过程中具有重要作用，而且对肠道正常功能的维持有一定作用。当胆汁酸分泌过多时，运送到结肠的胆汁酸增多，同时伴有胆汁酸重吸收减少。研究表明，超过25%的IBS-D患者伴有胆汁酸吸收障碍，分泌过多加上重吸收减少，导致结肠中的胆汁酸含量大量增加，发挥其促分泌和促肠运动功能，导致结肠蠕动增快，从而引起腹泻。由于大部分胆汁酸随粪便排出体外，体内反馈机制会促进胆汁酸的分泌，从而形成恶性循环。
肠道炎症、免疫激活
大量研究证实，部分IBS患者存在肠道低度炎症。一些研究还发现，在IBS患者的肠神经纤维周围存在促炎细胞因子和肥大细胞聚集、增多。这些炎症多为非感染性，进一步研究发现其可能与免疫激活相关。Liebregts等研究发现，肠道黏膜细胞因子增多与外周血单核细胞释放促炎因子增加相关，尤其是IBS-D患者。此外，他们还发现细胞因子的浓度与心理障碍之间存在相关性，如外周TNF-α浓度与医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)评分呈正相关(r＝0.384，P＝0.03)。Ohman等发现，从IBS患者的血液中分离出的B淋巴细胞增殖活跃，表现为细胞表面免疫球蛋白G、共刺激分子CD80和CD86表达增加。这些免疫激活被认为具有肠道特异性。
上皮完整性受损
肠道上皮作为一层机械屏障，对维持肠道正常功能具有重要意义。上皮完整性受损可使肠道分泌、动力等异常。对于上皮完整性的研究，最直接的方法是在激光共聚焦显微内镜下实时观察，Fritscher-Ravens等发现在暴露不耐受的食物抗原5 min后，十二指肠上皮内淋巴细胞增加，上皮间隙形成，绒毛间隙增宽。上皮完整性受损可能与上皮紧密连接蛋白改变有关，如Bertiaux-Vandaёle等研究发现IBS患者肠道上皮紧密连接蛋白分泌较健康者减少，肥大细胞脱颗粒、释放类胰蛋白酶可能是介导紧密连接蛋白分泌下降的原因。
小结
关于IBS发病机制，既往初步研究集中于可解释疾病症状的胃肠动力改变和内脏敏感性异常。但近年来开始关注导致这些改变的潜在机制，就目前研究发现，包括脑-肠互动紊乱、饮食因素、肠道内分泌细胞改变、遗传易感性、感染、菌群失调、胆汁酸代谢紊乱、肠道炎症、免疫激活、肠道上皮完整性受损等方面。因此，IBS并不是没有可解释其症状的器质性改变，而是越来越多的病理变化已被发现，IBS并"功能性胃肠病"的定义将受到挑战。
本文来源：中华消化杂志, 2018,38(9): 646-648.
作者：朱佳杰等 来源：中华医学网
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