雷晓晨自身免疫病中凝血因子自身抗体的临床意义-临床实验室质量管理

雷晓晨
血液凝固是一系列复杂的化学反应过程，参与反应的多种物质组成的系统称为凝血系统。
除钙离子外，其余成分绝大多数为蛋白质，目前已被公认的凝血因子，除血小板外，共有12种凝血因子。在自身免疫病、肿瘤、药物和老年的状态下，机体可以产生针对这些凝血因子的自身抗体，针对所有凝血因子的自身抗体均已被发现，其中针对FⅧ的自身抗体即FⅧ抑制物是最常见的。自身抗体与凝血因子结合后可以影响凝血因子的功能，在临床上引起轻度到致命的出血或(和)血栓的并发症。现就有关针对凝血因子的自身抗体的临床研究进展综述如下。
抗Ⅷ抗体或抑制物
FⅧ是一种主要在肝脏和内皮合成的糖蛋白，与血管性血友病因子形成复合物，分泌到血液中参与循环。它参与血液凝固内源途径的中间阶段，并在Ⅸa因子，钙离子和磷脂的作用下使X因子向Xa因子转化加速，FⅧ抑制物抗体在约30％的中重度血友病A患者中被发现，非血友病患者中也会产生Ⅷ因子抑制物，这个现象，俗称“获得性血友病”或“自身免疫性血友病”，通常表现为新的或近期发生的出血，发病率约为1/100万人/年。大约50％的获得性血友病A患者存在基础疾病，包括自身免疫病、血液恶性肿瘤以及妊娠。其中最常见于自身免疫疾病，以SLE和RA为最常见，且可以处于疾病非活动性状态。
FⅧ抑制物几乎都是由多克隆免疫球蛋白(Ig)G群体组成，其中源于自身免疫病患者的FⅧ抗体主要有IgG1和IgG4亚类。根据抗体对FⅧ的动力学和失活程度的影响，可以对Ⅷ抑制物抗体进行分型。I型抑制物遵循二级动力学并完全使FⅧ失活，这是简单的双分子抗原-抗体反应所预期的，Ⅱ型抑制物使FⅧ不完全地失活并显示更复杂的抑制动力学。具有Ⅷ抑制物的血友病A患者倾向于具有I型抑制物，I型抑制物可以作用于对FⅧ活性至关重要的表位，而获得性血友病A患者倾向于具有Ⅱ型抑制物，仅作用于部分凝血因子的表位。
获得性Ⅷ抑制物所致的出血可能是严重的、危及生命的，严重影响了自身免疫病的治疗及转归，因此，该病的早期诊断至关重要，以便尽早开始根除抑制物的靶向治疗。因此，早期的诊断和治疗是关键。鉴于获得性Ⅷ抑制物最常见于自身免疫疾病，凝血功能检查，包括部分凝血活酶时间(APTT)应该在过度淤伤或出血的自身免疫病患者中监测。如果APTT单独延长，应高度怀疑存在获得性FⅧ抑制物，并立即采取进一步评估。
有时候，也存在常规或筛选实验室检查的患者出现无症状的APTT延长。因此，重要的是，临床医师管理风湿病患者时要熟悉APTT延长的诊断评估。狼疮抗凝物与凝血因子抑制物可以通过蝰蛇的毒液稀释测试来区分，附加APTT的磷脂基筛选实验，可用于确认狼疮抗凝血物的另一个试验是血小板中和试验，即加入富含磷脂源的血小板修正试验结果中的APTT。值得注意的是，狼疮抗凝物及凝血因子抑制物共同存在也已经被描述过了，这些研究说明APTT延长(尤其是如果无症状)可以单独归因于狼疮抗凝物，但如果存在Ⅷ抑制物，特别是如果有侵入性手术计划，可能会出现潜在的灾难性后果。所以，单个凝血因子的测定应当在即将接受侵入性手术、具有出血症状或出血史的患者中进行，以排除获得性凝血因子抑制物的存在。
获得性Ⅷ抑制物急性出血的处理特别具有挑战性。虽然可以通过给予Ⅷ浓缩物或去氨加压素来增加Ⅷ水平，但这种策略很可能不成功，因为Ⅷ水平必须充分升高到压倒抑制物的浓度。抑制物滴度与FⅧ活性无关，因此不能可靠地用于指导治疗。同样，新鲜冷冻血浆及冷沉淀不太可能有止血效果，因为这些产品中仅包含很少量的Ⅷ。相反，规避Ⅷ在血液凝固过程中作用的治疗，即所谓的旁路试剂，被推荐作为第一线治疗控制活动性出血，接受旁路试剂作为第一线治疗的患者(93.3％)出血控制率特别高。其中，只有rFⅦa是美国批准专门使用于获碍性血友病的。
在高滴度抑制物引起的严重出血，体外技术迅速清除抑制物，如血浆或免疫吸附抑制物，可能是必要的。而体外清除抑制物应该在应用Ⅷ浓缩物之后，这些方法仅能暂时减少或消除抑制物；并不能取代长期根除治疗，而血浆置换可作为消除抑制物长期方案中的一部分与免疫抑制物替代一起应用。合并自身免疫病的患者通常具有高滴度抑制物，且很少能自行清除。作出诊断后应立即尝试清除抑制物的治疗。初始治疗应包括单独糖皮质激素或皮质类固醇激素与环磷酰胺的组合，应用皮质类固醇和环磷酰胺的组合比单独应用皮质类固醇，症状缓解更迅速、更持久。此外，利妥昔单抗，即单克隆抗体靶向CD20+B细胞，是根除获得性FⅧ抑制物的一个有效的新方法。
Ⅷ抑制物滴度升高的患者需要终身随访。根除治疗后，患者应严密监测抑制物再现，完全缓解者复发率高达20%。
抗Ⅸ抗体或抑制物
凝血因子Ⅸ是肝细胞合成的维生素K依赖的糖蛋白，凝血因子Ⅸ的先天性缺陷称为血友病B，约20％在用凝血因子Ⅸ替代治疗的血友病B患者体内可以产生抗凝血因子Ⅸ抗体。在自身免疫疾病患者和产后的产妇体内可以产生抗凝血因子Ⅸ抗体，抗体多为IgG1和IgG4亚类。这种抗体可以引起凝血因子Ⅸ功能的下降，但较少引起明显的出血。
抗纤维蛋白原抗体
纤维蛋白原主要在肝细胞中产生。由α(A)链、β(B)链、，链的3种多肽链组成，3种多肽链各自成对，以S-S键结合成二聚体。血纤维蛋白原以[α(A)β(B)γ]表示，受凝血酶的作用。从血纤维蛋白原的α和β链分别游离出血纤维蛋白肽A和血纤维蛋白肽B而形成血纤维蛋白单体，从而形成了凝血的最后阶段。1975年首次报道了抗纤维蛋白自身抗体的发现，但临床上很少见，该抗体的出现常与出血相关。也有个案报道发现某些骨髓瘤产生的单克隆免疫球蛋白具有抗纤维蛋白原的抗体活性，从而引起低纤维蛋白血症。
抗凝血酶原抗体
凝血酶原是由肝脏合成的维生素K依赖凝血因子之一，在钙离子、FVa和磷脂的参与下，凝血酶原被激活促进凝血的形成。现在认为凝血酶原是抗磷脂抗体识别的主要靶抗原，与临床上的动静脉血栓和反复流产相关。在某些抗磷脂综合征患者体内的抗凝血酶原抗体可以引起低凝血酶原血症，在临床上表现为复杂且矛盾的现象，即出血和凝血并存的现象，临床上这些患者称为狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征(Lupus anticoagulant hypopmthmmbinemia syndrome，LAHS)。除抗磷脂综合征外，在临床上因手术而使用过凝血酶的患者，有产生抗凝血酶抗体的风险。
抗V因子抗体
临床上针对V因子的抗体罕见，见于用牛凝血酶(有微量的V因子残留)治疗的患者，抗V因子抗体也可见于肿瘤、单克隆免疫球蛋白病和自身免疫病。抗V因子抗体相关的临床表现差异较大，从无症状到致命性出血均可。
抗Ⅶ因子抗体
凝血因子Ⅶ是凝血途径中重要的分子。其在组织因子和钙离子的存在下，激活因子Ⅺ、X。在肿瘤、某些药物和自身免疫病时，体内可以产生抗Ⅶ因子抗体，多为IgG型，Ⅷ因子自身抗体可以与Ⅶ因子的轻链结合，干扰Ⅶ因子与膜磷脂或组织因子的结合。在临床上引起严重的出血。
抗X因子抗体
在感染、肿瘤和服用某些药物时，体内可以产生抗X因子抗体，该抗体是一种非中和性抗体，不引起临床的出血症状。
抗Ⅺ因子抗体
抗Ⅺ因子抗体临床上非常罕见，可以见于自身免疫疾病和病毒性肺炎，文献报道，1例SLE患者的致死性出血的原因是体内的抗Ⅺ因子抗体所致。
抗XII因子抗体
抗Ⅻ因子抗体常见于SLE患者，可以引起SLE患者纤溶异常，并与动脉血栓和女性患者的反复流产有关。
抗XIII因子抗体
在服用药物(异烟肼、肼苯哒嗪等)、肿瘤和自身免疫疾病时，可以产生抗XIII因子抗体，临床上很罕见，但可以引起严重的出血。
综上所述，虽然罕见，但获得性Ⅷ抑制物明显影响自身免疫病患者的转归，并因为抗磷脂抗体在这一人群中的存在而诊断困难。自身免疫病患者和获得性FⅧ抑制物均会导致自发性皮肤黏膜和肌肉出血以及孤立的活化部分凝血酶时间(APTT)延长。诊断可能由于怀疑狼疮抗凝物的存在或共存而混淆，尤其是一个单独的APTT延长而目前没有出血症状的患者。
未能确定FⅧ抑制物存在的患者可能在其进行侵入性手术中产生灾难性的结果。鉴于Ⅷ抑制物的高病死率和发病率，尤其是诊断延误时，在患者有出血症状或无症状的、孤立的APTT延长，特别是预计进行手术或其他侵人性操作时，风湿科医生必须保持高度怀疑。所以建议APTT延长的所有风湿性疾病患者接受一个完整的实验室评估，以确定延长的原因。向血液专科医生咨询，可以促进有效的诊断和适当的治疗，尤其是对疑似或确诊获得性FⅧ抑制物的患者。
参考文献：略
出处：陆婷,杨程德,程笑冰.中华风湿病学杂志.2017.12.21(12):852-855.
来源：风湿界关注我们