雷晓晨自闭症，肠道菌群惹的祸？-洪生利康

雷晓晨火爆的肠道菌群研究
肠道菌群的研究火了，火得一塌糊涂！
火到过去五年相关研究不但经常占据《自然》、《科学》和《细胞》杂志的头条，还让这些顶级杂志要发增刊伺候。
当然，也火到让我这个离开研究十年的退学博士回到了本专业创业。
脆弱拟杆菌：向老鼠喂食脆弱拟杆菌可以反转自闭症的症状 （图片来源：nature）
肠道微生物（细菌占绝大多数，故一般称肠道菌群）的改变被普遍认为与炎症性肠病、肥胖和心血管疾病等直接相关。有一些激进的科学家甚至直接宣称肠道菌群的失调（比如：某一种细菌的过量繁殖或缺失）造成了这些疾病。
有越来越多的科学家将肠道菌群视为一个整体，认为它是人体的重要器官。定殖在肠道的微生物细胞大约有100万亿个，是人自身细胞数量的10倍。人体超过70%的粘膜免疫反应都是在肠道发生的，这些免疫反应不可能不依赖于这数量庞大的微生物，更不可能不依赖于这些细菌的发酵代谢产物。
定量分析肠道菌群的方法（特别是16S rRNA基因测序和Metagenomics宏基因组测序）推动了这个领域的火热发展，让人们可以更容易去研究疾病与肠道菌群的关系。
神经生物学家：从不屑到投入
这把大火这几年也烧到了神经生物学领域。
很多做益生菌的企业一直宣称调理好肠道菌群有利于人的心理和精神健康，但神经生物学家总是持怀疑态度或嗤之以鼻。
是啊，直观地来看，神经系统疾病跟大脑和神经系统有关，而肠道菌群在肚子里，它们的联系似乎没有那么紧密？
但现在我需要非常确定地告诉你，已经有强有力的科学实验证据表明自闭症、抑郁症等与肠道菌群失衡有关。多种类型的自闭症跟肠道菌群息息相关，并且个别类型很有可能是肠道菌群的失调直接造成的。
神经生物学家在科学实验的强有力证据支持下，正在加入到如火如荼的肠道菌群科研大战中。2014年，美国国家精神病研究所破天荒地在研究微生物和大脑关系的项目上投入了超过一百万美元。在2014年11月19日，在美国神经生物学协会年会上，科学家们还专门发起了一个论坛叫“肠道微生物和大脑：神经科学的典范转移”。
“典范转移”，看到这个词我就@#$%^&*了，啥意思？！度娘查了一下，这解释我有点明白了：“这个名词用来描述在科学范畴里，一种在基本理论上对根本假设的改变。这种改变，后来亦应用於各种其他学科方面的巨大转变。”
就是说，神经生物学家们从此要更热烈地关注肠道菌群了！说不准哪一天，神经病不可怕，可以用细菌来治。。。
自闭症
在2010年，全世界自闭症患者就超过了6700万人；目前，中国自闭症患者可能超过1000万人，其中0-14岁的患儿可能超过200万人。自闭症给这些患者自己和家人带来长期沉重的生活、经济和精神压力。
目前科学家怀疑造成自闭症的原因有：1）基因突变引起某些特定基因的多态性；2）基因表达时的表观遗传变异；3）环境污染；4）母亲怀孕期间的病原体感染；5）睡眠问题；6）胃肠道代谢功能障碍；7）免疫调节异常；8）肠道大脑连接的失衡；9）氧化应激反应；10）线粒体功能障碍；11）发育过程中的神经炎症。
然而，在所有这些因素中，是谁直接造成了自闭症仍然是一个需要探讨的问题。
自闭症与肠道疾病
我们的肠道粘膜总是不断地受到食物中的抗原、微生物、化合物和过敏原的刺激，一不小心就会激起身体的免疫反应，造成炎症甚至最终发展成为癌症。很大部分自闭症儿童也饱受腹泻、呕吐、腹痛、慢性便秘和胃食管返流等胃肠道疾病之苦。在他们体内，能够观察到胃肠蠕动异常和肠道渗透率的增加。
在一个样本量超过15000人的研究中发现，比照对照组，自闭症患者普遍出现炎症性肠病和其他胃肠道疾病。粘膜微生物的损伤和变化也在自闭症儿童中被大量报道。大量的研究表明，肠道微生态的变化促进了肠道渗透率，造成了肠漏症。这种情况造成了微生物产物和细胞因子进入到血液循环中，造成神经系统发育障碍。自闭症可能就是这种情况造成的恶果。
自闭症与肠道菌群
越来越多证据证明肠道菌群的组成与个体行为相关，特别是在自闭症患者中。但如上文所述，科学家们只是刚开始了解肠道里的细菌是怎么影响大脑的。
免疫系统肯定参与其中，中枢神经系统也肯定逃不掉，而细菌代谢产物也在发挥核心重要的作用，比如，至少有两种肠道细菌产生神经递质γ-氨基丁酸。微生物代谢产物，能进入包括人在内的哺乳动物血液循环，并穿过血脑屏障进而影响神经系统发育。他们能促进或减弱包括自闭症在内的神经障碍疾病。
自闭症与新生儿肠道菌群
科学家们发现，微生物是在动物发育的最早期对大脑发育产生最大的影响。在小鼠试验中，科学家发现，剖腹产的小鼠比自然顺产的小鼠更为焦虑并能观察到抑郁症状，而它们的肠道菌群完全不一样。剖腹产的小鼠，在生产过程中无法获得母鼠阴道中的细菌进而定殖在它们体内，有可能影响终身的精神健康。
一些研究表明，母亲如在孕期遭受严重感染，孩子具有患自闭症的巨大风险，被病原体感染的母亲生下来的孩子的肠道菌群发生了变化，特别是在感染期间使用了抗生素的妈妈，她们可能因此带给自己孩子一生的精神残疾。
还有针对母乳喂养的研究，发现母乳喂养的婴儿的肠道菌群有利于大脑发育。这个机制可能与胰岛素样生长因子IGF的生成有关，而IGF与婴儿脑细胞的正常生长和发育相关联，同时也是自闭症的一种生物标志。母乳中的寡聚糖益生元促进了婴儿肠道有益菌群的生长。
肠道菌群研究带给自闭症的希望
2013年，美国加州理工学院Mazmanian实验室的研究人员PaulPatterson和同事们发现：在一些有自闭症症状的小鼠肠道内，脆弱拟杆菌比正常小鼠低很多，这些小鼠表现得更为紧张、反社交性并且有肠道疾病症状。令人惊喜的是，向这些小鼠喂食脆弱拟杆菌，竟然反转了自闭症状！
他们更进一步的研究发现，在有自闭症状的小鼠血液中发现了非常高水平的4-ethylphenylsulphate (4EPS)。把4EPS注入到正常小鼠体内后，造成了这些小鼠的自闭症症状。这些研究的机制还不是特别明确，科学家在后续研究中发现，注入4EPS引起了肠漏，推测它可能就此通过肠壁进入到身体中推动了自闭症形成。
这给治疗人的自闭症提供了可能性，未来我们可以开发出新颖的益生菌或者益生元，作用于肠道，特异性的刺激如脆弱拟杆菌等有益菌的生长，抑制或消除4EPS等代谢产物，进而缓解甚至治愈自闭症。
人们期盼新型的益生菌、益生元研究能尽快有突破，以造福更多的心理和精神病患者，为此，还专门开辟了新的研究领域：Nutritional Psychology营养心理学。
益生菌作用于自闭症状小鼠的可能机理 （图片来源：cell）
当然，我们要清醒的明白，虽然已经有了科学研究上的巨大进步，我们对自闭症的发生也有了更多的认识，要彻底预防和治愈自闭症，还有漫长的路要走。就如肠道菌群是如何影响我们的情感、态度和精神状态，仍需要更多科学家的不断探索！
参考文献
Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014 Nov 12;34(46):15490-6
Mental Health: Thinking from the Gut. Nature 518, S12–S15 (26 February 2015)
Microbiota Modulate Behavioraland Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell. Volume 155, Issue 7, p1451–1463,19 December 2013
Gut–brain link grabs neuroscientists. Nature 515, 175–177 (13 November 2014)
Autism and Our Intestinal Microbiota. J Mol Microbiol Biotechnol . 2015;25:51–55


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